Glavni
Vzroki

Docetaxel

Opis je trenutno vklopljen 11.10.2016

  • Latinsko ime: Docetaksel
  • ATX koda: L01CD02
  • Kemijska formula: C43H53NE14
  • CAS koda: 148408-66-6

Kemijsko ime

(2R, 3S) -N-karboksi-3-fenilizoserin-N-terc-butil-13-5beta, 20-epoksi-1,2alfa, 4,7beta, 10beta, 13alfa-geksagidroksitaks-11-en-9-on- 4-acetat-2-benzoat trihidrat

Kemijske lastnosti

Docetaksel je protitumorsko sredstvo. Snov se pridobiva iz igel Taxus baccata (Tvoja evropska) z uporabo kemične sinteze. To je belo ali belo s senco prahu, ki se praktično ne raztopi v vodi. Molekulska masa sredstva = 861,9 gramov na mol.

Zdravilo se proizvaja v obliki koncentrata za pripravo raztopine za infuzije.

Farmakološko delovanje

Farmakodinamika in farmakokinetika

Docetaxel tvori močne vezi z tubulin, ki se nahajajo v mikrotubularnih tkivih, tvori stabilne mikrotubule, ki se nato ne razgradijo. Tako obstaja fazna kršitev mitoza in motnje v interfacialnih procesih v tumorskih celicah. Snov ostane v celici že dalj časa in doseže dovolj visoko koncentracijo.

Sredstvo kaže aktivnost glede na nekatere celice, ki presegajo izloček p-glikoprotein.

Farmakokinetika

Farmakokinetiko zdravila lahko opisujemo z uporabo trifaznega modela. Sestavljen je iz alfa, beta in gama faz. V alfalni fazi se plazemska koncentracija snovi hitro zmanjša zaradi porazdelitve Docetaxela v tkivih. V fazi terminala pride do razmeroma počasnega sproščanja snovi iz tkiv, ki se nahajajo vzdolž obrobja.

Sredstvo ima visoko stopnjo vezave na proteine ​​(albumin, alfa-kisli glikoprotein, lipoprotein), okoli 94-97%. Zdravilo se presnavlja v jetrnih tkivih, v procesu sodelujejo izozimi citokrom P450. V enem tednu se zdravilo izloča iz telesa z blatom in urinom. Približno 80% uporabljenega zdravila je mogoče odkriti v dveh dneh kot metabolite v blatu.

Farmakokinetični parametri niso odvisni od starosti. Očistek protitumorskega sredstva se zmanjša za 27% pri jetrnih lezijah z blago resnostjo. Ko je zdravilo združeno doksorubicin, njena učinkovitost se ne spremeni, čeprav se zmanjša očistek. Presnova in porazdelitev zdravila se pri bolnikih z zmerno do zmerno zadrževanjem tekočine ne spreminjata.

Pri poskusih na živalih se ta snov ni izkazala za karcinogeno in mutageno. Droga ni povzročila motenj plodnosti, pri podganah pa so opazili zmanjšanje teže testisa.

Indikacije za uporabo

Zdravilo Docetaxel je zdravilo prve linije za zdravljenje rak dojk. Pogosto je predpisano v kombinaciji z cisofosfamid in doksorubicin ko so prizadete regionalne bezgavke.

Zdravilo se uporablja v monoterapiji z neučinkovito zdravljenjem lokalno napredovalega in metastatskega rak dojk antraciklini in sredstva za alkiliranje.

Sredstvo je predpisano za metastazo rak dojk z ekspresijo tumorja HER2 skupaj z trastuzumab, če še ni bil izveden kemoterapija.

Snov se uporablja za zdravljenje neoperabilnih, metastatskih ali lokalno diseminiranih nedrobnocelični pljučni rak (+ cisplatin ali karboplatin).

Indikacije za jemanje zdravil je skvamozni celični karcinom vratu in glavo z metastaze (2. vrstica zdravljenja); hormonsko odporen rak prostate metastaze (kombinacija s prednizolonom ali prednizon); metastatski rak želodca, vključno s srčnim oddelkom (+ 5-fluorouracil, cisplatin).

Kontraindikacije

Drog je kontraindiciran za sprejem:

  • z izrazito nevtropenija (1500 / μL in manj);
  • bolniki z alergija o aktivni snovi;
  • nosečnice;
  • z izrazito kršitvijo jetrne funkcije (visoka raven APF, bilirubin in tako naprej);
  • med dojenjem.

Neželeni učinki

Naslednji neželeni učinki docetaksela po kemoterapija:

  • trombocitopenija, slabost, nevtropenija, driska, anemija, bruhanje, povišane ravni jetrnih encimov;
  • hiper- in parestezija, stomatitis;
  • mialgija, izpuščaji na koži (noge, dlani, obraz, prsni koš), artralgija, bronhospazem (redko);
  • hiper in hipopigmentacija nohtov, izpadanje las;
  • oniholiza, edem in ascites;
  • vzpon krvni tlak, srčni aritmija.

Redko se pojavljajo: pnevmonitis, infiltrira v pljuča, dihalno odpoved, intersticijski infiltrati, akutni respiratorni distresni sindrom, pneumocystis pljučnica. Zapisanih je bilo 9 primerov smrti.

Docetaxel, navodila za uporabo (Metoda in odmerjanje)

Pred začetkom zdravljenja se zdravilo premešča z glukokortikosteroidi (deksametazon).

Zdravilo se daje intravensko, počasi, eno uro. Odmerjanje je odvisno od bolezni in drugih zdravil, ki so predpisana. En odmerek je od 75 do 100 mg na kvadratni meter tumorja.

Infuzijo se izvaja enkrat na 3 tedne. Pred dajanjem se zdravilo segreje na sobno temperaturo, če je potrebno, in če je mogoče, pomešamo z drugimi zdravili. Snov razredčimo s 5% raztopino dekstroza ali p-ti 0,9% natrijev klorid.

Z razvojem nekaterih neželenih učinkov (febrilna nevtropenija, kožne reakcije, periferne nevropatija, padec ravni nevtrofilcev) je treba prilagoditi odmerek zdravila. Popravek se izvede tudi v primeru kombinacije zdravila z drugimi antitumorskimi zdravili.

Preveliko odmerjanje

Simptomi prevelikega odmerjanja so: mielosupresija, vnetje sluznice, periferno nevrotoksičnost.

Če se pojavijo zgornji simptomi, je treba bolnik hospitalizirati, spremljati delo vitalnih organov in organskih sistemov, prav tako pa je indicirano simptomatsko zdravljenje. Moral bi takoj dodeliti stimulirajoči faktor granulocitne kolonije. Posebno protistrup zdravilo ne.

Interakcija

Kljub dejstvu, da so podatki o medsebojnem vplivu zdravila na zdravilo nekoliko omejeni, je znano, da se metabolizem zdravila pojavi s sodelovanjem izoencim CYP3A4. Zato se njegova biotransformacija spremeni v kombinaciji z zaviralci ali induktorji danega izoencim. Potrebno je previdno kombinirati docetaksel z terfenadin, eritromicin, ciklosporin, troleandomicin.

Pri izvajanju raziskav in vitro eritromicin, propranolol, fenitoin, sulfametoksazol, propafenon, salicilat, natrijev valproat niso vplivali na metabolizem in stopnjo vezave zdravila na plazemske proteine.

Pogoji prodaje

Pogoji shranjevanja

Ampule z razredčenim sredstvom hranimo v hladilniku pri temperaturi od 2 do 8 stopinj brez dostopa do neposredne sončne svetlobe.

Datum poteka veljavnosti

Docetaksel z odmerkom 20 mg shranjujemo dve leti, 80 mg - 3 leta.

Raztopino je treba dati bolnikom čim prej po kuhanju (najkasneje 4 ure).

Posebna navodila

Zdravljenje snovi se izvaja pod nadzorom izkušenega zdravnika, v specializirani bolnišnici ali oddelku bolnišnice.

Posebno pozornost je treba posvetiti pacientu med prvim in drugim injiciranjem zdravila. Če je pacient obarvan obraz, se lokalne alergijske reakcije na kožo ne smejo prekiniti. V primeru močnega znižanja krvnega tlaka, bronhokonstrikcija, eritem, treba je prekiniti splošni izpuščaj in opraviti medicinske ukrepe.

Potrebno je spremljati življenjske kazalnike, spremljati periferno sliko krvi, raven jetrnih encimov.

Priprava raztopine se izvaja v rokavicah, očalih in maski. V primeru stika s kožo, sperite z milom in vodo, s tekočo vodo sperite s sluznicami.

Orodja ni mogoče uporabiti, če bilirubin višja kot VGN in aktivnost jetrnih encimov v 1,5; Na łFF je 2,5 krat večja od VNG.

Otroci

Izkušnje s docetakselom pri pediatrični praksi so omejene. Običajno se ne uporablja za zdravljenje otrok.

V nosečnosti in dojenju

Zdravilo ni predpisano noseča ženske in bolnike med dojenjem. Poleg tega je priporočljivo uporabiti zanesljive metode zaščite pred nosečnostjo.

Priprave, ki vsebujejo (analoge Docetaxela)

Skupni analogi orodja so: Docetaxel Sandoz, Tautakes, Docerera, Docetaxel, Taxotere, Docetaxel-Rus, Docetaksel - filalaza, Novotax, Oncodocel, Docetaksel trihidrat-Long (Sheng Pharma Limited).

Docetaxel ali Paclitaxel, ki je boljši?

Oba pripravka sta alkalidi tisa in imajo približno enak mehanizem delovanja tubulin, razen nekaterih odtenkov. Paclitaksel je bila odkrita prej kot njegova nasprotna oseba, vendar pa zdravilo ni učinkovito docetaksel. Drog se različno prenese v različne skupine bolnikov. Vprašanje imenovanja katerega koli drugega zdravila odloča zdravnik, ki se zdravi, odvisno od laboratorijskih parametrov, vrste raka in anamneze.

Mnenja

Aktivno se razpravlja o uporabi tega zdravila pri zdravljenju raka. V forumih je pogosto izpolnjeno vprašanje, kako docetaksel dopušča. Povratne informacije o učinkovitosti zdravila so pozitivne. Vendar pa so pogosto otrplost prstov in prstov, slabosti, glavobolov, upadanja in splošne šibkosti.

Preverjanje bolnikov od Docetaxel:

  • "... sem že bil imenovan 4-krat. Še vedno prste na levi strani, na nosne skorje, lasje skoraj padajo, jih je treba obriti, sklepi so bolečine. Toda na splošno lahko prenašate";
  • "... Med zdravljenjem se je moj vid močno zmanjšal, glava mi je postala omotična, zato se je zdravnik odločil, da bo to zdravilo preklical. In nekako mi je pomagalo";
  • "... zdravim jih z rakom dojke, medtem ko je to pobochki tolerantno. Vendar se je zaradi prekomerne teže postalo težko premikati".

Cenik Docetaxel, kje kupiti

Cena docetaksela v Moskvi se giblje od 800 do 1100 rubljev na ampule z odmerkom 20 mg na ml. Kupite zdaj Docetaxel-Teva, proizvodnja Aktavis, Italija, lahko za 700 rubljev, eno steklenico, 20 mg.

Taxotere (Docetaxel)

Taxotere je antineoplastično sredstvo, ki se uporablja pri zdravljenju različnih vrst raka.

Ime zdravila: Taxotere (Docetaxel)

Taxotere spada v skupino taksanov, iztegne se iz igel evropskega tisa.

Fotografija zdravila Taxotere (Docetaxel)

  • Sestava: En ml koncentrirane raztopine vsebuje 40 mg brezvodnega docetaksela in 1040 mg polisorbata 80. Toplotno sredstvo Taxotere vsebuje etanol in vodo za injiciranje.
  • Oblika izdaje: Viale s koncentratom za pripravo raztopin za infundiranje ali injiciranje.
  • Aktivna sestavina: Docetaxel
  • Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična sredstva.
  • ATX koda L01C D02.
  • Pogoji shranjevanja: Shranjujte pri temperaturi, ki ni višja od 25 ° C.
  • Pogoji prodaje: na recept.

Indikacije za uporabo

Zdravilo Taxotere se uporablja za zdravljenje:

  • rak dojk (kot adjuvantno zdravljenje v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom);
  • lokalnega napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri monoterapiji ali v kombinaciji s platinskimi derivati;
  • metastatski testikularni karcinom;
  • hormonalni ognjevzdržni metastatski rak prostate;
  • adenokarcinom želodca;
  • ponavljajoč ali metastatični rak pljučnih celic glave in vratu po okvari prejšnje kemoterapije.

Kontraindikacije

Docetaksel je kontraindiciran:

  • bolniki, ki so predhodno imeli preobčutljivost za Taxotere ali druga zdravila, pripravljena z uporabo polisorbata 80;
  • nosečnice;
  • ženske, ki dojijo;
  • bolniki s hudo jetrno insuficienco;
  • z začetnim številom nevtrofilcev v krvi

Pomembno: če ima pacient alergijo na paklitaksel, obstaja možnost smrtne preobčutljivosti na zdravilo Taxotere.

Količina etanola v izdelku Taxotere je lahko škodljiva za ljudi z alkoholizmom. S posebnim zdravljenjem je predpisana otrokom z epilepsijo ali odpovedjo jeter.

Sprejem med nosečnostjo in dojenjem

Informacije o uporabi zdravila Taxotere med nosečnostjo ni. Ni dokazov o teratogenih učinkih, vendar so študije na kuncih in podganah ugotovile, da je zdravilo Taxotere embriotoksično in fetotoksično. Zato se zdravilo med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Ženske v rodni dobi, ki jemljejo zdravljenje z zdravilom Taxotere, morajo sprejeti ukrepe, da med zdravljenjem ne bi zanosile in v primeru nosečnosti o tem obvestite zdravnika.

Ni znano, ali Taxotere vstopi v materino mleko. Zaradi možnosti hudih neželenih reakcij pri dojenčkih je treba dojenje prekiniti ob zdravljenju s tem zdravilom.

Varnost in učinkovitost docetaksela pri otrocih nista dokazana.

Farmakološko delovanje

Taxotere je protitumorsko sredstvo, ki deluje tako, da uniči mrežo mikrotubul v kletki. Brez njih ni mogoče izvesti vitalnih mitotičnih in medfaznih celičnih funkcij. Docetaksel se veže na prost tubulin, s čimer zmanjša intracelularno koncentracijo. Količina protofilamenta v vezanih mikrotubulah se ne spremeni.

Ugotovljeno je bilo, da je takotno citotoksično in vitro proti različnim tumorskim celicam miši in človeka. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je njegova snov aktivna na številnih celičnih linijah, ki čezmerno izražajo p-glikoprotein.

Farmakokinetika

Pri odmerkih 70-115 mg / m Kinetični profil docetaksela ni odvisen od odmerka in je serijsko trikomponentne farmakokinetičnih podatkov z razpolovno dobo za faze a, p in Υ 4 min, 36 min in 11,1 ure.

Vezava zdravila Taxotere na beljakovine je več kot 95%. Vezuje se na α1-kisli glikoprotein, albumin in lipoproteine.

Povprečne vrednosti celotnega telesnega očistka in prostornine porazdelitve znašajo 21 l / h / m2 in 113 l. V študiji pri bolnikih z rakom, zdravljenim s docetakselom, je bilo ugotovljeno, da je bilo zdravilo izločeno s sečem (6%) in iztrebki (75%) v 7 dneh. Približno 80% snovi je v prvih 48 urah zapustilo telo kot metabolite in 2,7% zdravila se izloči nespremenjeno.

Hkratna uporaba deksametazona ne vpliva na farmakokinetiko zdravila Taxotere.

Navodila za uporabo Taxotere

Vsi bolniki morajo predhodno pogoltniti peroralne kortikosteroide, na primer deksametazon 16 mg na dan, tri dni, od prvega dne pred dajanjem docetaksela. Takšni ukrepi so potrebni za zmanjšanje verjetnosti neželenih učinkov (zlasti za zadrževanje tekočin) in alergijskih reakcij.

Docetaksel se daje intravensko. Pred dajanjem koncentrirani pripravek razredčimo z razredčilom (0,9% raztopina natrijevega klorida ali 5% raztopine dekstroze). Končna koncentracija docetaksela za injiciranje je 10 mg / ml, za infundiranje pa 0,3-0,74 mg / ml.

Po mešanju je treba dobiti jasno raztopino. Če pena nastane nad raztopino, je treba počakati, dokler se ne razpusti. Po pripravi raztopine docetaksela za injiciranje je stabilna 8 ur pri sobni temperaturi ali od 2 do 8 ° C bi moralo biti infuzijska raztopina, ki se uporabljajo v 4 urah (vključno z 1-urno vnos / W).

Odmerjanje in urnik za jemanje zdravila se razlikuje za vsako posamezno bolezen.

Spodaj so priporočeni režimi zdravljenja nekaterih malignih tumorjev:

  • Squamous celični karcinom glave in vratu. Zdravilo Taxotere se daje vsake 3 tedne v obliki enourne infuzije v odmerku 100 mg / m2 telesa. Pri kombiniranem zdravljenju je priporočeni odmerek 75 mg / m2.

Pomembno: Pred vsakim ciklusom zdravila Taxotere je treba opraviti teste delovanja jeter.

  • Rak prostate. Zdravilo se daje tudi kapljično uro eno uro, enkrat na 3 tedne pri 75 mg / m2. V tem primeru sočasno zdravljenje s prednizonom ali prednizolonom 5 mg peroralno 2-krat na dan.
  • Adjuvantno zdravljenje raka dojk. Zdravilo Taxotere v odmerku 75 mg / m2 se daje vsake 3 tedne po 1 uri po zdravljenju z zdravilom Doxorubicin (50 mg / m2) in ciklofosfamidom (500 mg / m2). Skupaj 6 tečajev.

Puščanje zdravila v okoliškem tkivu z intravensko uporabo lahko povzroči pomembno draženje, lokalno tkivno nekrozo ali tromboflebitis. Če se pojavi ekstravazacija, je treba takoj injicirati in vsak preostanek odmerka injicirati v drugo veno.

Neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki docetaksela so:

  • alopecija;
  • astenija;
  • vročina, ki ni povezana z okužbo;
  • slabost;
  • driska;
  • bruhanje;
  • stomatitis;
  • nevromotorne in nevsenzorične motnje (parestezija, šibkost mišic, bolečina);
  • spremenite barvo nohtov.

Po zdravljenju z zdravilom Taxotere so poročali o hudi retenciji tekočine v telesu. Lahko je ascite, plevralni izliv, perikarditis.

Zdravilo Taxotere vpliva tudi na sistem hematopoeze. Najpogostejši hematološki neželeni učinek je nevtropenija. Zmanjšanje števila nevtrofilcev na 1500 celic / mm3 zahteva suspenzijo zdravljenja.

Drugi neželeni učinki docetaksela:

  • lokalizirana eritemost okončin z edemom in kasnejša dekvamacija;
  • arthalgia, mialgija;
  • gastrointestinalne krvavitve in esophagitis;
  • zaprtje;
  • anoreksija;
  • anemija in trombocitopenija;
  • sepsa na ozadju okužbe;
  • pljučnica.

Resni neželeni učinek na strani gastrointestinalnega trakta je lahko enterokolitis, ki se lahko pojavi kadar koli in hitro pripelje do smrti pacienta. Učinek na jetra se lahko kaže kot povečanje alaninske transferaze (ALT), aspartatne transferaze (AST), bilirubina in alkalne fosfataze.

Na strani respiratornega sistema, v redkih primerih takšni toksični učinki opazili: akutni respiratorni distres sindrom, intersticijska pljučnica, pljučni infiltrati, pljučna fibroza, odpoved dihal.

Prijavljeni primeri alkoholne zastrupitve po uvedbi Taxotereja. Vsaka intravenska uporaba daje približno 1,0 g / m2 alkohola.
Zdravilo lahko povzroči akutno mieloično levkemijo ali mielodisplastični sindrom. To je pogostejše pri kombinirani kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, ki se uporablja za zdravljenje raka dojke.

Preveliko odmerjanje

Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja zdravila Taxotere vključujejo: zatiranje kostnega mozga, periferno nevrotoksičnost in mukozitis. Takšni bolniki naj prejmejo G-CSF čim prej.

Za docetaksel ni znanega protistrupa. V primeru prevelikega odmerka je treba bolnika postaviti v specializirani oddelek v bolnišnici, kjer lahko spremljajo vitalne funkcije telesa in, če je potrebno, izvajajo simptomatsko zdravljenje.

Posebna navodila

Bolnike je treba med injiciranjem vedno opazovati, da se hitro odzovejo, ko se pojavijo alergijske reakcije. Zdravstveni delavci morajo imeti na voljo sredstva za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. Hude reakcije zahtevajo takojšen prekinitev uporabe zdravila, vendar z nepomembnimi preobčutljivostnimi pojavi, kot je pordelost kože, lahko zdravljenje z zdravilom Taxotere nadaljuje.

Zdravilo Taxotere je citotoksično antitumorsko zdravilo in, tako kot druge potencialno toksične spojine, je treba pri pripravi in ​​pripravi izvajati previdnost in previdnost. Priporočamo rokavice.

Če pride koncentrat ali docetaksel v kožo, jo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo.

Interakcija

Sočasna uporaba zdravil kot centralnega živčnega sistema antidepresivi, sedativi in ​​hipnotiki lahko reagira z alkoholom v raztopini in docetaksela ali poslabšajo depresijo poslabša opojne učinke.

Pri zdravljenju bolnikov z zdravili, ki vplivajo na encim CYP3A4, je potrebna previdnost, saj obstaja velika možnost za njihovo interakcijo s docetakselom. Ta zdravila so: rifampicin, takrolimusa, terfenadin, ketokonazol, eritromicin in troleandomicin, klaritromicin, indinavir, nefazodon sakvinavirja in vorikonazol.

Mnenja

"Slišal sem, da je to zelo dobro in učinkovito zdravilo, čeprav je njena cena ugriza."

"Ta Taxotere je tako nepredvidljiv! Nekateri ljudje imajo drisko, drugi imajo zaprtje. Toda moj nos je bil tesen, zato je nemogoče dihati. Poleg tega je tudi stomatitis. Jutri bom šel k zdravniku, vprašal bom, kako lahko ublažite stanje... ".

Cena Taxotera v Moskvi

Povprečna cena steklenice Taxotera 20mg / 0,5 ml v lekarnah v Moskvi je 1130 rubljev.

Analogi in sopomenke zdravila

Taxotere se proizvaja pod naslednjimi trgovskimi imeni:

  • Taxolik (PAT "PHARMSTANDART-BIOLIK", Ukrajina);
  • Vyzdok, Dozet (VINUS REMEDIS LIMITED, Indija);
  • Dozededa (AkVida GmbH, Nemčija);
  • Docetax (ZAT Farmacevtska družba Darnitsa, Ukrajina);
  • Docetaxel "Ebove" (Ebevé Pharma, Avstrija);
  • Docetaxel Amax (Amax Pharma Co., Ltd., Združeno kraljestvo);
  • Docetaxel (Belmedpreparaty, RUE, Republika Belorusija);
  • Docetaxel Krka (Krka, dd, Novo mesto, Slovenija);
  • Docetaxel Vista, Docetaxel Teva (Actavis, Italija);
  • Doctetactin (Sindan Pharma SLL, Romunija);
  • Doceterea (Labor Tutor, Argentina).

Analogi zdravila so Taxol, Paxel, Taxomede, Zhevtana.

Analogi Etoposida:

  • Cisplatin analogi: oksaliplatin, karboplatin, poliplatilen.
  • Analogi ciklofosfamida: melphalan, bendamustin, klorambucin, ifosfamid.
  • Analogi zdravila Doxorubicin: Bandron, Epirubucin, Idarubicin, Daunorubicin, Mitoxantron.
  • Bloomycin analogi: Mitomicin.
  • Analogije metotreksata: pemetreksed.

Koliko je bil članek koristen za vas?

Če najdete napako, jo označite in pritisnite Shift + Enter ali kliknite tukaj. Najlepša hvala!

Hvala za vaše sporočilo. V bližnji prihodnosti bomo popravili napako

Docetaxel

Docetaxel: navodila za uporabo in pregledi

Latinsko ime: Docetaxel

ATX koda: L01CD02

Aktivna sestavina: docetaksel (docetaksel)

Proizvajalec: VIVIMED LABS (India)

Posodobite opis in fotografijo: 11.5.2018

Cene v lekarnah: od 2500 rubljev.

Docetaksel je protitumorsko zdravilo rastlinskega izvora.

Oblika izdaje in sestave

Docetaksel je koncentrat za pripravo raztopine za infuzije 40 mg / ml: prozoren, od rjavkasto rumene do rumene, viskozne; topilo - brezbarvno, prozorno (v prozornih steklenicah 0,5 ali 2 ml, v kartonski snop je 1 steklenica skupaj s topilom v 1,5 ml ali 6 ml steklenicah).

Sestava 1 ml koncentrata:

  • aktivna komponenta: docetaksel - 40 mg (docetaksel trihidrat - 42,8 mg);
  • pomožna komponenta: polisorbat 80 - do 1 ml.

Sestava 1 ml vehikla:

  • 95% etanola 127,4 mg;
  • voda za injekcije - do 1 ml.

Da bi nadomestili izgube v injekcijski brizgi in igli, so viale s koncentratom in topilom napolnjene z majhnim presežkom.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Docetaksel spada v število protimumoričnih zdravil rastlinskega izvora (skupina taksoidov). Akumulira tubulin v mikrotubularih, preprečuje njihovo razpadanje, kar vodi do motenj v procesu delitve tumorskih celic. Snov ostane v celicah že dolgo, kjer doseže visoko koncentracijo. Tudi docetaksel deluje proti določenim celicam, ki proizvajajo presežek P-glikoproteina (P-gP).

Farmakokinetika

Docetaxel ima farmakokinetiko odvisnosti od odmerka, ki ustreza modelu trofazne z farmakokinetične razpolovno dobo a, P in y faze (4 minut / 36 minut / 11.1 ur, v tem zaporedju).

Povprečne vrednosti najvišje koncentracije docetaksela v plazmi (Cmax) po infuziji 100 mg / m 2 docetaksela 60 minut je bila 0,0037 mg / ml z ustrezno površino pod krivuljo koncentracije-čas (AUC) 0,0046 mg / h / ml. Obseg porazdelitve v ravnovesnem stanju in celotni odmik od tal znaša povprečno 113 l in 21 l / h / m2. Pri različnih bolnikih se vrednosti skupnega očistka docetaksela razlikujejo približno za 50%.

S krvnimi plazemskimi proteini se snov veže za več kot 95%.

Izločanje docetaksela se pojavi v 7 dneh skozi ledvice, gastrointestinalni trakt, z urinom in iztrebki (6% in 75% uporabljenega odmerka). Približno 80% danega odmerka snovi za 48 ur je prikazan v obliki metabolitov z blatom (primarni neaktivni metabolit in 3 najmanj pomembni neaktivni metabolit) v nespremenjeni obliki - v manjši količini.

Indikacije za uporabo

  • delujoč rak dojk (BC) (v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, adjuvans kemoterapiji): z lezijo regionalnih bezgavkah; brez regionalnih bezgavkah lezij pri ženskah, ki po mednarodnih merilih za izbiro pokazala kemoterapijo zgodnjih fazah bolezni (če sploh povratka faktor / visokim tveganjem dejavnikov: starost do 35 let, velikost tumorja večja od 20 mm negativno stanje progesteron / estrogen receptor, II- III Histološka tumorja razred);
  • nedrobnocelični pljučni rak: lokalno napredovalega / metastatskega neučinkovitost v primeru kemoterapijo - kot samostojnega; neresektabilna topikalna / napredna / metastatska - kombinacija s cisplatinom, terapija 1. vrstice;
  • metastatski / lokalno napredovali rak dojke: kombinacija z doksorubicinom, terapija 1. vrstice; s tumorsko prekomerno ekspresijo HER2 - kombinacije s trastuzumabom, terapijo na prvi liniji; v primerih neučinkovitosti predhodnega kemoterapije, ki je vključeval alkilirna zdravila ali antracikline - kot monoterapijo; če so vključeni samo antracikline - kombinacija s kapecitabinom;
  • rak prostate: metastatski hormonski odporni (neodvisni od androgena) - kombinacija s prednizolonom ali prednizonom;
  • rak jajčnikov: metastatski rak jajčnikov v primerih neučinkovitosti prejšnjega zdravljenja 1. vrstice - kot monoterapija, druga linijska terapija;
  • rak glave in vratu: lokalno razvita skvamozna celica - kombinacija s fluorouracilom in cisplatinom, indukcijska terapija;
  • rak želodca: metastatski, vključno z rakom požiralnega območja žilnega hormona - kombinacija s fluorouracilom in cisplatinom, terapija 1. vrstice.

Kontraindikacije

  • začetno število nevtrofilcev v periferni krvi 2 v obliki monoterapije ali v kombinaciji z drugimi zdravili (določenimi z indikacijami in režimom zdravljenja).

Docetaksel se daje s številom nevtrofilcev v periferni krvi ≥ 1500 / μL. V primerih, ko razvijanju febrilno nevtropenijo, izraženih / kumulativne kožne reakcije ali hudo periferno nevropatijo opazili več kot 7 dni, zmanjšanje števila nevtrofilcev 2 do 60/75 mg / m2. Če se simptomi ohranijo z najmanjšim odmerkom (60 mg / m2), se docetaksel umakne. Tudi korekcija dozirnega režima se lahko izvaja z razvojem drugih motenj.

Koncentrat Docetaxel je treba najprej razredčiti v priloženem topilu. Če so pripravek in topilo shranili v hladilniku, je treba steklenice kondicionirati pri sobni temperaturi 5 minut pred razredčenjem. Vsa topila iz viale je treba klicati igel z brizgo in napolnimo v vialo s koncentratom (aseptično). Mešaj raztopino je treba vrtenjem steklenico z glavo navzdol za 45 sekund (tresenje nesprejemljive), po katerem mora pustimo 5 minut pri sobni temperaturi. Dobljena koncentracija je 10 mg / ml.

Za pripravo raztopine za infundiranje je treba v vialo / infuzijsko vrečko vstaviti en odmerek s 250 ml 5% raztopine dekstroze ali 0,9% raztopine natrijevega klorida. Če je potreben odmerek zdravila Docetaxel večji od 200 mg, je treba uporabiti večji volumen raztopine za infundiranje (koncentracija docetaksela - največ 0,74 mg / ml). Vsebino viale / vreče za infuzije je treba mešati z vrtljivimi gibi.

Infuzijo je treba izvesti v 4 urah po pridobitvi raztopine (ob upoštevanju 1 ure njene uporabe), če je shranjena pri temperaturi do 25 ° C.

Neželeni učinki

Ocena pogostnosti neželenih učinkov:> 10% - zelo pogosto; > 1% in 0,1% ter 0,01% in 2

  • prebavni sistem: zelo pogosto - anoreksija, bruhanje, slabost, driska, stomatitis; pogosto - stomatitis, slabost, driska in bruhanje v hudem poteku, krvavitev v prebavilih, zaprtje, epigastrične bolečine, esophagitis; redko - esophagitis, zaprtje in gastrointestinalna krvavitev v hudem poteku;
  • limfni sistem: zelo pogosto - noncumulative / reverzibilna nevtropenija (opazili pri 96,6% primerov v odsotnosti G-CSF, nevtrofilcev pade na minimalne vrednosti, običajno po 7 dneh, se ta rok lahko krajši pri bolnikih s predhodno intenzivno kemoterapijo, v času trajanja izrazil pomeni nevtropenija - 7 dni), okužba, febrilno nevtropenijo; pogosto - hude okužbe, ki se pojavljajo z zmanjšanjem števila nevtrofilcev v periferni krvi 1,5 ULN (zgornjo mejo normalnega) ali alkalne fosfataze dejavnosti> 2,5 ULN priporoča docetaksel daje v začetnem odmerku 75 mg / m2.

Ko se koncentracija bilirubina v krvi (> 1 ULN) in / ali znatno povečanje ALT aktivnosti / ACT (> 3,5 ULN) v kombinaciji s povečanjem aktivnosti alkalne fosfataze (> ULN 6) ne priporoča zmanjšanje odmerka. Bolniki iz te skupine dodeliti Docetaxel mogoče le, če strogih indikacij.

Kombinirano zdravljenje s cisplatinom in fluorouracila raka želodca niso bila uporabljena pri bolnikih s povečano aktivnostjo ALT / ACT (> 1,5 ULN) v kombinaciji z naraščajočo koncentracijo bilirubina v krvi (> 1 ULN) in alkalno fosfatazo (> 2,5 ULN). Bolniki iz te skupine dodeliti Docetaxel mogoče le, če strogih indikacij.

Informacije o uporabi drugih kombiniranih režimov pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ni.

Uporaba v starosti

Če je kombinirano zdravljenje s kapecitabinom priporočljivo zmanjšati odmerek za 25%.

Medsebojno delovanje z zdravili

Glede na verjetnost interakcij izražena, je treba paziti na kombinirano uporabo z učinkovinami, ki inducirajo / inhibirajo izoencimov citokroma R450-3A ali presnavlja citokrom izoencima uporabo R450-3A - ciklosporin, troleandomicin, ketokonazol, terfenadin, eritromicin, in zaviralci CYP3A4 - protiglivično droge iz skupine imidazolov (ketokonazol, itrakonazol) ali inhibitorjev proteaz (ritonavir).

Druge možne interakcije:

  • ketokonazol: pomembno zmanjšanje očistka docetaksela;
  • karboplatin: pomembno povečanje njenega očistka.

Analogi

Zdravila Docetaxel so: Docetaxel Sandoz, Docetaxel-Rus, Docetaxel-Filaxis, Docetera, Novotax, Tautax, Oncodocel, Taxotere.

Pogoji skladiščenja

Shranjujte v zaščitenem pred svetlobo pri temperaturi 2-8 ° C. Hraniti ločeno od otrok.

  • koncentrat - 2 leti;
  • topilo - 3 leta.

Pogoji dopusta iz lekarn

Izdaja se na recept.

Mnenja o docetaxel

Glede na preglede je docetaksel učinkovito zdravilo, medtem ko bolniki opažajo razvoj neželenih učinkov različnih stopenj.

Cena docetaksela v lekarnah

Trenutno cena docetaksela ni znana, v lekarnah ni mogoče kupiti zdravila.

Cena za analoge:

  • Docetaxel Sandoz 10 mg / ml (1 steklenička): 2 ml - v območju 2269-4005 rubljev; 8 ml - 9378-10 800 rubljev; 16 ml -15 000-21 938 rubljev;
  • Docetaxel-Rus 40 mg / ml (1 steklenička): 0,5 ml - v območju 3900-6295 rubljev; 2 ml - 19 900-27 218 rubljev; 3 ml - 30 840-34 850 rubljev;
  • Tautax 20 mg / ml (1 steklenička): 1 ml - približno 6900 rubljev; 2 ml - približno 14 700 rubljev; 4 ml - približno 25 700 rubljev; 8 ml - približno 55 300 rubljev.

Docetaxel

Oblike sproščanja

Pregledi zdravnikov o docetakselu

Zelo priročna oblika sproščanja. Ena steklenica (160 mg) zadostuje za večino bolnikov za enkratno injiciranje. Zdravila ne razredčite v topilu. Zdravilo za učinkovitost in neželene učinke se ne razlikuje od originala (Taxotere). Glede na cenovno značilnost, najboljši med vsemi geruerikov "Doxetaxel".

Navodila za uporabo docetaksela

Farmakološko delovanje

Antineoplastično sredstvo, polsintetični analog paklitaksela. Mehanizem delovanja je povezan s kopičenjem tubulina v mikrotubulah mitotičnega vretena, kar vodi do motenj v procesu njihovega sestavljanja in demontaže. Krši delitev celic v G fazah2 in M celičnega cikla.

Farmakokinetika

Po enkratni intravenski injekciji v odmerku 100 mg / m 2 je povprečna vrednost Cmax docetaksel v plazmi je 3,7 μg / ml. Povprečna vrednost Vd v ravnovesnem stanju je 113 litrov. Vezava na beljakovine v plazmi - 90%. Docetaksel se presnavlja.

Povprečna razdalja sistema je 21 l / h / m 2. Približno 6% se izloča z ledvicami in 75% s črevesjem, večinoma v obliki metabolitov in le majhen del - nespremenjen.

Oblika izpusta, sestave in pakiranja

Koncentriramo za pripravo raztopine za infuzije v obliki prozorne viskozne raztopine od rumene do rjavkasto rumene barve.

Pomožne snovi: Polisorbat 80 - do 1 ml.

Sestava topila: etanol - 0,13 ml, voda d / u - 1 ml.

0,5 ml steklenice (1) skupaj s topilom 1,5 ml fl. 1 kos. - embalaža celičaste konture (1) - embalaža iz kartona.
2 ml - steklenice stekla (1) skupaj s topilom 6 ml fl. 1 kos. - embalaža celičaste konture (1) - embalaža iz kartona.

Način odmerjanja

Medsebojno delovanje z zdravili

Neželeni učinek

V sistemu hematopoeze: nevtropenija, trombocitopenija, anemija.

Iz prebavnega sistema: slabost, bruhanje, driska, zvišane ravni transaminaz in bilirubina v krvnem serumu; redko - stomatitis.

Iz živčnega sistema: parestezija, hiperestezija.

Iz mišično-skeletnega sistema: artralgija, mialgija.

Alergijske reakcije: možne so kožne manifestacije; redko - bronhospazem.

Dermatološke reakcije: kožni izpuščaj, predvsem na področju stopal, dlani, pa tudi v zgornjih okončinah, obrazu, prsnem košu, pogosto s srbenjem, včasih sledi dekvamacija; hipo- ali hiperpigmentacija nohtov in oniholiza; alopecija.

S strani vodne elektrolitne izmenjave: zadrževanje tekočine v telesu, vklj. ascites, periferni edem.

Iz kardiovaskularnega sistema: arterijska hipotenzija, motnje srčnega ritma.

Indikacije

Kontraindikacije za uporabo

Uporaba v nosečnosti in dojenju

Kontraindicirano pri nosečnosti in dojenju.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljive metode kontracepcije v ozadju zdravljenja z docetakselom.

Posebna navodila

Docetaksel se ne uporablja, če je vsebnost bilirubina večja od IGN v kombinaciji z delovanjem jetrnih transaminaz, ki presega IGN za 1,5-krat in AF 2,5-krat večjo od VGN.

Pred začetkom zdravljenja so bolniki predpisani SCS v notranjosti. Verjetnost razvoja alergijskih reakcij in pojav edemov se znatno poveča pri bolnikih, ki še niso prejeli takšne terapije.

V obdobju zdravljenja je potreben sistematičen nadzor periferne krvne slike, da bi ugotovili stopnjo mielodepresije.

Premagovanje odpornosti docetaksela pri raku prostate: obetaven pregled

Povzetek

Zdravljenje metastatskega kastriranega odpornega raka prostate (mCRPC) je zgodovinsko obetavno, z več terapevtskimi uspehi. Docetaksel je bil priprava prve citotoksične terapije, povezane s povečanjem preživetja v AMR. Toksičnost je značilna za druga citotoksična zdravila, z mielosupresijo, ki je toksičnost, ki omejuje odmerek, in nevrotoksičnost, pri nekaterih pa tudi pogosti neželeni učinki. Na žalost se velik delež moških s KRRPW ne odziva na terapijo s docetakselom, vsi bolniki pa sčasoma razvijejo odpornost. Ker je to učinkovito zdravljenje, docetaxel verjetno ostane pomemben del terapevtskega arzenala proti metastatskemu raku prostate v bližnji prihodnosti kljub toksičnosti in omejitvam.

Premagovanje odpornosti na docetaksel ni bilo lahka naloga, ker je bil docetaksel najprej razvit kot zdravilo prve linije pri zdravljenju mCRPP. Nedavne študije so pokazale, da ima več novih zdravil, vključno z kabazitakselom in abirateronom, ki so začeli veljati po docetakselu, pomanjkljivosti, kar dramatično spreminja terapevtsko sliko pri teh bolnikih. Med drugim je boljše razumevanje mehanizmov, na katerih temelji odpornost na docetaksel, privedlo do več novih pristopov zdravljenja, ki odpirajo perspektivo za prihodnost. V tem pregledu bomo razpravljali o nedavnih dosežkih pri zdravljenju mCRDM in tekočih kliničnih preskušanjih.

Teoretična podlaga

Rak prostate ostaja najpogostejši nemeligni maligni tumor in drugi vodilni vzrok smrti zaradi raka (po raku pljuč) pri ameriških moških. Kljub dejstvu, da ima veliko moških lokalno in potencialno zdravilno bolezen, je veliko število smrtnih primerov zaradi raka prostate posledica razvoja metastaz. Na žalost ni možnosti za zdravljenje metastatskega raka prostate, zdravljenje metastaz pa ostaja pomemben javnozdravstveni problem. Začetno prednostno zdravljenje metastatskega raka prostate je pomanjkanje androgenov. Medtem ko se rak prostate običajno odziva na začetno hormonsko zdravljenje, odpornost neizogibno vodi v stanje, imenovano CRBD. Od odobritve FDA leta 2004 je bila docetaksel osnova za zdravljenje bolnikov z mCRPC. Vendar pa je odpornost na docetaksel pomemben klinični problem, zaradi katerega je jasno, da se polovica bolnikov ne odziva na zdravljenje. Še več, tudi bolniki, ki se prvotno odzovejo na terapijo, bodo sčasoma razvili odpornost (imuniteta). Izboljšanje zdravljenja bolnikov z odpornostjo na docetaksel je zelo pomembna zaradi omejenega števila možnosti zdravljenja, ki so na voljo tej skupini bolnikov. Ta pregled bo obravnaval nedavni napredek in prihodnje smeri pri zdravljenju raka prostate, odpornega proti docetakselu.

Terapevtski napredek KRRMW: zgodovinski pregled

Do nedavnega je bilo na voljo malo možnosti zdravljenja bolnikov z mCRPC. Zgodovinsko gledano je bil rak prostate ocenjen sorazmerno odpornim na citotoksično terapijo z razočarljivimi rezultati, ki so navedeni v več študijah faze II. Zgodnji pregledi teh kliničnih preskušanj kažejo, da je bila stopnja odziva objektivnih za večino citostatičnih učinkov 30%, če se uporablja kot samostojno sredstvo. Čeprav je estramustin razvit kot sredstvo za alkiliranje, ima tudi citotoksične lastnosti vezivnega tubulina in mikrotubularov, ki vplivajo na dinamiko. Uporaba tega sredstva se je od takrat zmanjšala zaradi povezave z trombemboličnimi zapleti in pojava učinkovitejše terapije.

Potem ko je FDA odobrila estramustina leta 1981, nobena od novih izdelkov, niso pokazali dovolj aktivnosti, da bi bili vredni zdravljenja raka na prostati pred odobritvijo mitoksantrona v letu 1996.

Mitoksantron je antracenedion, strukturno povezan z antraciklini, kot je doksorubicin. Njegov mehanizem delovanja je vezana predvsem stabilizacijo DNA komplekse topoizmerazy tipa II in nastajanja prelomov verige. Odobritev mitoksantrona je temeljila na dobro znani raziskavi faze III, ki jo je opravil Tannock in sodelavci, in je bil objavljen leta 1996. Skupaj 161 bolnikov s simptomatsko mKRRPZh bil izbran za mitoksantron 12 mg / m 2 plus 10 mg prednizolona dnevno ali prednizona samega. Ključna ugotovitev študije je bila učinkovitost mitoksantrona in prednizona za lajšanje bolečin, povezanih z rakom, v primerjavi z monoterapijo prednizolon. opazili zmanjšanje simptomov bolečine pogosteje (29% proti 12%, p = 0,01) in trajanje dobe brez bolečin je bistveno več v primerjavi s kontrolno skupino, ki se nahaja na terapijo Mitoksantron (43 tednov v primerjavi z 18 tednov, p2) plus hidrokortizon (40 mg na dan) ali samo hidrokortizon. Opozoriti je treba, da v nobeni od teh študij ni bilo niti rahlega povečanja preživetja. V kasnejših študijah faze III v asimptomatični skupini je mitoksantron zaviral napredovanje, ne da bi dokazal povečanje preživetja.

Glede na to stanje je bila ugotovitev, da docetaksel izboljša preživetje bolnikov z metastatskim rakom prostate, velik napredek. Dva pomembna preskušanja faze III so določila vlogo docetaksela kot prvega zdravilnega sredstva pri mCRC. V študiji TAX-327 izvaja Tannock in njegovi kolegi primerjali dve kontrolni skupini - so docetaksela terapijo in standardno terapijo mitoksantronom z prednizona. Skupno 1006 bolnikov so randomizirali na zdravljenje tedenskega docetaksela (30 mg / m 2) vsake 3 tedne z docetaksela (75 mg / m 2), ali mitoksantrona (12 mg / m 2). Vsi bolniki so prejeli prednizolon 5 mg dvakrat na dan. Čeprav sta kontrolna skupina, ki je docetaksela terapijo, je bilo povezano z boljšo prostato specifični antigen (PSA) in zmanjšanje bolečine v primerjavi s kontrolno skupino pri terapiji mitoksantron, je izboljšala preživetje opazili samo pri docetaksela dajemo vsake 3 tedne. Povprečno celotno preživetje (OS) 18,9 meseca v primerjavi s 16,5 meseci v kontrolni skupini za zdravljenje z mitoksantronomom, p = 0,009. Rezultati so bili potrjeni in posodobljen leta 2008 - je povprečna OS 19.2 mesecev za docetaksel-kontrolno skupino, v primerjavi z 16,3 meseca za mitoksantronovo-kontrolno skupino, p = 0,004.

Testna Southwest Oncology Group, S9916, da o teh rezultatih, primerjavo kontrolno skupino docetaksela / estramustina-kombiniranega zdravljenja in metaksantron / prednizolon. Za to študijo je bilo izbranih 770 moških za eno od dveh kontrolnih skupin:

  • docetaksel 60 mg / m 2 vsake tri tedne in estramustin 280 mg na dan trikrat na dan (na dan 1-5 v 21-dnevnem ciklu);
  • mitoksantron 12 mg / m 2 vsake 3 tedne plus prednizolon 5 mg dvakrat na dan.

izboljšanje OS opazili v skupini na docetaksela / estramustina (mediano OS 17,5 mesecev v primerjavi z 15,6 mesecev metaksantron / prednizolon-kontrolna skupina, p = 0,02). Kasnejše Testiranje je pokazalo, da estramustina prispevalo močno izboljšano docetaksel v tej vrsti preskusov, ki potrjujejo široko uporabo docetaksel 75 mg / m2 vsake 3 tedne kot standardni terapiji za bolnike prefrontal s KRRPZH. Na podlagi teh dveh študij, TAX 327 in S9916, ki kaže povečano preživetje z zdravljenjem z docetakselom v primerjavi z zdravljenjem Mitoksantron so docetaksel odobren za zdravljenje bolnikov z KRRPZH v letu 2004.

Medtem ko je docetaksel je očitno vreden, da bi svoje mesto pri zdravljenju bolnikov z KRRPZH nadaljnji pregled podatkov, predstavljenih v TAX 327 in S9916, pojasnjuje, zakaj je zdravljenje bolnikov z odpornostjo na docetaksela ostaja nujno vprašanje. Kljub dejstvu, da je bil docetaksel prvi citostatik, povezan z izboljšanim preživetjem v CHROM, so bile razlike v povprečni oceni OS še vedno skromne (1,9-2,9 meseca). DAVKI 327 in S9916 sta poročali o stopnji udeležbe z uporabo meril PSA, ocene bolečin in objektivnega odziva bolnikov z merljivimi manifestacijami bolezni. Kot so poročali, je bila stopnja PSA odziva na docetaksel (delež bolnikov z vsaj 50-odstotnim zmanjšanjem izhodiščne PSA ravni) 45% v DDV 327 in 50% pri S9916. Pri približno eni tretjini bolnikov je bilo zmanjšanje bolečine, objektivni odziv pri bolnikih na terapijo z docetakselom pa je bil opazen le pri 12-17% bolnikov, ki so jih preučevali.

Od teh odzivnih stopenj je jasno, da se velik delež bolnikov ne odziva na terapijo s docetakselom, kljub povečanju OS v celotni skupini. Poleg tega odzivi na docetaksel niso podaljšani: preživetje brez napredovanja pri zdravljenju z docetakselom se v treh letih približuje 0%. Z drugimi besedami, klinična odpornost na docetaksel se pojavlja, navsezadnje tudi pri bolnikih, ki se prvotno odzovejo na terapijo.

Nedavni klinični dogodki pri premagovanju odpornosti proti docetakselu

Docetaksel pokaže stabilnost mikrotubularnih citostatikov. Mikrotubule so vlaknati polimeri, ki so sestavljeni iz α- in β-tubulina z vzdolžno usmerjenimi heterodimeri. Mikrotubule igrajo pomembno vlogo pri delitvi celic, zato se domneva, da je ta vloga glavni cilj docetaksela. Med mitozo mikrotubularni polimeri hitro polimerizirajo in depolimerizirajo za organizirano razporeditev kromosomov. Docetaksel se veže na β-tubulin, stabilizira mikrotubularne strukture in poškoduje mitotično vreteno. Celice, ki se odzivajo na-docetaksela inducirane citotoksičnosti opraviti mitotićno blokado, ki na koncu vodi do apoptoze. Mehanizmi odpornosti proti docetakselu niso bili popolnoma pojasnjeni, vendar pa ta problem reši pomemben sloj objavljene literature. Znani mehanizmi vključujejo docetaksela odporne omejitev znotrajcelične koncentracije zdravila, odpornost na zdravila stabilizacijske ukrepe na mikrotubulov in reakcijo ali obvodom citostatično učinek taksanov z alternativnimi potmi, ali uhaja iz apoptoze. Ta mehanizem, čeprav tukaj ni podrobno opisan, opisuje, kako globoko razumevanje mehanizmov odpornosti lahko privede do uspeha v kliničnem okolju.

Eden od mehanizmov je opisan dovolj podrobno, odpornost kemoterapije - ta ukrep je posredovana preko pojavom transporterjev delujočih kot iztočne črpalke, ki zmanjšujejo znotrajcelično koncentracijo kemoterapevtiki. So tudi povezani z fenotipom za večkratno odpornost na zdravila (MDR), odporen na številne fizikalno in funkcionalno nepovezane kemoterapevtske učinkovine. Multidrug transporterji - membranski protein spada v kaseto transporterju vezavo adenozin trifosfat (ABC-prenašalec družine). Trenutno je 49 znanih človeških ABC-prevozov, ki so razdeljeni na osem družin. Od vseh doslej znanih transporterjev z, najbolj temeljito raziskano je P-glikoprotein (P-gp), ki ga kodira gen MDR1 / ABCB1, beljakovine MDR 1 kodirana z MRP1 / ABCC1 in odpornost proteina raka dojke (BCRP), kodiran MXR / ABCG2. Klinični pomen P-gp pri raku prostate je znano, da je P-gp šibko izražen v normalnem prostate, vendar vrednosti, izražene v epitelijske tumorje, ki je povezana s stopnjo tumorja in poglede. Izraz P-gp je bil prisoten v 35% zdravil za zdravljenje primarne prostatektomije. P-gp so izrazil tudi glavne celične kulture primarnega raka prostate in je povezana z odpornostjo na kemoterapijo. Pred kratkim so poročali, da genetske variacije MDR1 / ABCB1 povezana z izidom bolezni in toksičnosti pri bolnikih z rakom na prostati prejemali docetaksel.

MRP1 in BCRP sta povezana z fenotipom MDR v rakavih celicah. V primerjavi z P-gp se MRP1 pojavlja v večini primerov pri raku prostate in celičnih linijah. V linijah DU145 in PC3 celic je MRP1 (vendar ne P-gp ekspresija) povezana z fenotipom, ki ga povzroča MDR. Izraz MRP1 je povezan tudi s progresivnim rakom prostate in indeksom Glisson. BCRP / ABCG2, kot je tudi prikazano, ima lahko vrednost pri raku na prostati, na prisotnost C421A polimorfizma v korelaciji z indikatorjem poslabšanja preživetja pri bolnikih z rakom prostate. Fosforilacija BCRP / ABCG2 kinaze je serin / treonin Pim-1 spodbuja docetaksela odporne celičnih linij pri raku prostate. BCRP / ABCG2 je tudi znan kot univerzalni marker matične celice, ki je prisoten tudi v domnevnih izvornih celicah prostate. Glede na znano vlogo BCRP / ABCG2 podeliti fenotip MDR, je bilo predlagano, da se izraz BCRP / ABCG2 povzroči relativno odpornost proti izvornih celic kemičnim.

MRP4 / MOATB / ABCC4 je zelo izražen v tkivu prostate in lahko na splošno prispeva k kemoterapevtski odpornosti pri raku prostate. V prostati razvoj ABCC4 RNA povzročajo androgeni in ga zavira odstranjevanje androgena. Ta kombinacija androgene regulacije je popolnoma spremenjena v tkivu ledvic. MRP4 / ABCC4, kontrolni izraz, se ne odzivajo na testosteron ali antiandrogene, kar kaže na posreden regulacijski mehanizem za androgene. Poročali so, da izraz ABCC4 vpliva na občutljivost na kemoterapevtska sredstva, kot so kamptotecin, ciklofosfamid, topotekan, metotreksat in nukleozidni analogi. Vendar ni dokazov, ki bi kazali na to, da je docetaksel hranilni medij za transporter ABC ali da izraz MRP4 prispeva k odpornosti na docetaksel.

Predklinični podatki, ki razkrivajo vlogo večkratnih prevozov zdravil v odpornosti na kemoterapijo, so pripeljali do razvoja druge generacije taksanov, namenjenih zmanjšanju afinitete za P-gp. Za razliko od docetaksela, ki je znani substrat P-gp, ta zdravila pri tem mehanizmu ne bi bile dovzetne za MDR, kar potrjujejo predklinični podatki, ki kažejo aktivnost v celicah MDR-linije. Ena od teh taksonov druge generacije je, kot je pred kratkim izvedel, zdravila kabazitaksel, ki je napredovala pri terapiji s docetakselom, prednost pred povečanjem OS pri bolnikih z rakom prostate.

V tem randomiziranem preskušanju so faze III 755 moških z mKRRPZh-napredujočo boleznijo v poštni Sprejemno načinu docetaksel terapijo prednizolon izvaja 10 mg / dan pri vsakem mitoksantron (12 mg / m2 na 3 tedne) ali cabazitaxel (25 mg / m2 vsake 3 tednov). Bolniki v kontrolni skupini je bilo povečanje kapazitaksele OS in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Povprečni OS bila 15,1 meseca v cabazitaxel-kontrolni skupini in 12,7 mesecev v primerjavi s kontrolno skupino, mitoksantrona, čeprav je bilo razmerje ogroženosti (HR) smrtnosti pri cabazitaxel-kontrolni skupini 0,70 v primerjavi z mitoksantron-kontrolni skupini (p 2 ( n = 59) smrtnost HR je 0,96 (95% interval zaupanja (CI) 0,49-1,86) v primerjavi s HR 0,51 (0,33-0,79 95% Ru) pri bolnikih ki je pred tem prejel vsaj 900 mg / m2 docetaksela (n = 134). Čeprav ni jasno, ali je prišlo do predčasnega docetaksela zdravljenje zaradi razvoja bolezni, ki so posledica slabo prenašale

Druge linije raziskav so privedle do nedavnih kliničnih uspehov post-docetakselne terapije v smislu vpliva na androgene receptorje v poteh. Bolnikom z rakom prostate je običajno predpisan docetaksel, dokler ne dosežemo napredka pri uravnavanju ravni testosterona. Tudi v tem primeru podatki kažejo, da signalizacija androgenih receptorjev ostaja najpomembnejši stimulator rasti prostate raka. Mehanizmi upora v tej uredbi vključujejo povečanje encimske sinteze androgenov, povečano občutljivost za androgene s čezmerno ekspresijo receptorja ali mutacijo v androgenovem genu, kar vodi v neurejeno ali kompleksno aktivnost. To znanje je pripeljalo do razvoja novih in učinkovitejših metod za usmerjanje poti androgenih receptorjev pri moških z rakom prostate, kot so abiberotonacetat TAK-700 (orteronet) in MDV3100.

Ciljanje na alternativne poti za presnovo je tudi obetavna strategija za premostitev odpornosti na docetaksel. Kot primer, kabozantinib (XL184) dvojni inhibitor tirozin-kinaze MET vaskularni endotelijski rastni faktor 2 je bila nedavno opisano, da imajo znaten učinek na nenormalnosti bolečine in ločljivostjo kostnega v kostnem skeniranja v okoliščinah randomizirani študiji faze II, tudi pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z docetaksela -zdravljenje. zabeležili 168 bolnikov v študijski skupini za prostato, in opazili izboljšanje slikanja kosti pri 86% (56 od 65) bolnikov ovrednotenih. Navdušenje te metode je bolj toksični smrti izravna okužen kabozantinib-toksičnosti (6 od 483 bolnikov). Na podlagi pozitivne rezultate pri zdravljenju KRRPZH nadaljnjega ocenjevanja kabozantiniba načrtovane v fazi III študije KRRPZH.

Prihodnje smeri zdravljenja bolnikov po neuspešnem zdravljenju z zdravilom Docetaxel

Ta pregled se je osredotočil na posredne dejavnike odpornosti na docetaksel v mCRP s potencialno klinično koristnostjo, pri čemer je poudaril najnovejše izboljšave pri zdravljenju bolnikov v razmerah po docetakselu. Večje razumevanje molekularnih poti, ki so povezane z rastjo raka prostate in odpornostjo proti docetakselu, je to uspelo.

Ker so razkriti drugi mehanizmi odpornosti proti docetakselu, bodo terapevtske strategije za obravnavanje teh odpornih mehanizmov na tem področju. Na primer, napake v procesu apoptoze lahko prinesejo odpornost na citotoksičnost, povzročeno s docetakselom. Klasterin, beljakovina, ki jo povzroča stres, zavira apoptozo in povzroča odpornost na zdravljenje v celicah raka prostate. Drobilna moč tega proteina je uspešno dokazana pri premagovanju umetne odpornosti na kemoterapijo pri raku prostate. V drugi fazi študiji kustirsenom (OGX-011) anti-sense oligonukleotid ciljanje klusterina pokazala aktivnost v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih z napredovano boleznijo povzročil docetaksela prvo vrstico. Obetavne rezultate smo opazili tudi v randomizirani študiji faze II docetaksela ali brez kustirsena pri bolnikih s primarno kemoterapijo.

82 bolnikov so bili v razmerju 1: 1, pri kontrolni skupini s standardno zdravljenje docetaksela / predizolonom eksperimentalno in kontrolno skupino docetaksela in prednizona v kombinaciji s tedenskim kustrsenom. Kombinacija docetaksela in prednizona kustersena bila povezana z izboljšano OS v primerjavi s prvo kontrolno skupino (povprečje 23,8 mesecev OS odvisnosti 16,9 mesecev). PFS, stopnje odziva PSA in objektivni odzivi so bili podobni med obema kontrolnima skupinama. Dva preskušanja faze III, razmišlja kustirsena aktivnost in v kombinaciji z docetakselom in docetaksela naknadno odpovedi potekajo.

Povzetek

Zdravilo Docetaxel bo verjetno ostalo glavno zdravilo za zdravljenje moških z mCRPC v bližnji prihodnosti. Kot pri številnih kemoterapevtskih sredstvih je učinek te terapije omejen na klinično odpornost. Abortron in kapazitaksel sta dva načina zdravljenja, ki jih je nedavno odobrila FDA za zdravljenje bolnikov po odpovedi docetaksela. Alfaradine in MDV3100 izboljšata tudi preživetje in čakajo na odobritev FDA. Klinični uspeh teh strategij izhaja iz boljšega razumevanja mehanizmov odpornosti na docetaksel. Dodatne strategije so predmet kliničnega vrednotenja, vendar njihova učinkovitost še ni opredeljena.

Pri kopiranju materialov je potrebna aktivna povezava z našo spletno stranjo.